영남대학교병원 호흡기알레르기내과 교수
2000년대 이후로 비소세포폐암의 치료에 표적치료제가 개발되고 적용되어 폐암 치료에 큰 발전이 있었다. 과거 세포 독성 항암제만 사용한 경우 진행된 폐암의 중앙 생존 기간은 10개월 정도였으나, 표적치료제를 사용할 수 있는 경우 진행된 폐암의 중앙 생존 기간은 3-5년 정도 된다. 최근 다양한 유전자 변이에 대한 표적치료제가 임상 현장에서 사용되고 있어 일부 증례와 함께 소개하고자 한다.
EGFR의 돌연변이는 비소세포폐암 중 선암에서 주로 발견된다. 아시아인, 젊은 나이, 여성, 비흡연자에서 높은 빈도를 보인다고 알려져 있다. 엑손 19번의 결손, 엑손 21번의 점 돌연변이로 발생하는 L858R 돌연변이가 전체 EGFR 돌연변이의 90% 정도를 차지한다. 이 2가지의 흔한 돌연변이는 EGFR 표적 치료제에 효과가 좋아 EGFR 감수성 돌연변이로 불린다. 1세대, 2세대 EGFR 표적치료제인 이레사, 타세바, 지오트립이 임상현장에서 많이 사용되고 있으며 기존의 백금계열 약제 대비 생존기간의 연장을 확인을 하였다. 1세대, 2세대 EGFR 표적치료제 치료 후 엑손 20번의 T790M의 발현으로 내성이 발생하는 경우가 전체의 50% 정도가 되며 이를 타깃으로 하는 3세대 EGFR 표적치료제인 타그리소, 렉라자가 사용되고 있다. EGFR 표적 치료제들도 피부발진, 설사 등의 부작용이 발생할 수 있으나 대부분은 조절 가능하기 때문에 고령이나 전신 상태가 좋지 않은 환자에서도 약제 사용을 적극 고려해 볼 수 있다. 이런 다양한 EGFR 표적 치료제들의 개발로 EGFR 돌연변이가 있는 진행된 비소세포폐암의 중앙 생존 기간은 3년을 넘어서고 있다.
ALK 돌연변이는 전체 비소세포폐암의 5% 정도를 차지한다. 여자, 젊은 나이, 비흡연자, 선암에서 높은 빈도를 보이며 인종 간의 빈도는 비슷하다고 알려져 있다. ALK 유전자 돌연변이 중에 가장 흔한 퓨전 파트너가 EML4-ALK이다. 여러 연구들에서 ALK 표적치료제를 투여하였을 때 빠르게 발암성 활동이 감소하는 것이 확인되었다. 2011년부터 1세대 ALK 표적치료제인 잴코리가 많이 사용되었다. 최근에는 2세대 ALK 표적치료제인 알룬브릭, 알레센자가 1세대인 잴코리 대비 우월한 효과와 함께 뇌전이에 대한 효과가 뛰어나 1차 치료로 사용되고 있다. 3세대 ALK 표적치료제인 로비큐아는 1, 2세대 ALK 표적치료제 이후에 발생할 수 있는 ALK 내성 돌연변이를 억제하는 효과가 있어 2차 치료로 사용되고 있다. ALK 돌연변이가 있는 진행된 비소세포폐암의 중앙 생존 기간은 4년을 넘어서고 있다.
ROS1 재배열은 전체 비소세포폐암의 1~2% 정도를 차지한다. 젊은 나이에서 흔하다. ROS1 억제제인 로즐리트렉, 잴코리가 현재 1차 치료로 권고된다. 이러한 ROS1 억제제 또한 치료효과가 뛰어나며, 돌연변이가 있는 진행된 비소세포폐암의 중앙 생존 기간 역시 4년 정도다.
BRAF 유전자는 세포 내 신호전달 과정의 핵심 역할을 하는데, BRAF 변이가 발생하면 세포의 성장과 조절에 문제가 생겨 암이 발생하게 된다. BRAF V600E 변이가 전체 비소세포폐암의 1% 정도를 차지하며, 흡연력이 있는 경우에 더 잘 나타난다. 드문 돌연변이이지만 라핀나, 매큐셀의 BRAF V600E 억제제가 개발되어 있으며, 라핀나과 매큐셀 병합요법이 1차 치료로 사용된다.
KRAS 돌연변이는 전체 비소세포폐암의 8~15%를 차지하고 있다. 그중에 KRAS G12C 돌연변이는 서양인, 흡연자에서 높은 빈도를 보인다. 루마크라스의 KRAS 표적치료제가 사용되고 있으며, KRAS G12C 돌연변이가 있는 진행된 폐암환자의 2차 치료로 사용된다.
MET 엑손 14결손 돌연변이는 전체 비소세포폐암의 3~4%를 차지하고 있다. 타브렉타, 테프멧코가 현재 1차 치료로 권고되고 있으며 약제의 객관적 반응률은 40~70% 정도이다.
RET fusion은 전체 비소세포폐암의 1~2%를 차지하며 젊은 나이, 비흡연자에서 흔하다. 레테브모, 가브레토가 현재 1차 치료로 권고되고 있으며, 약제의 반응 및 반응 지속 시간 또한 우수하다.
NTRK fusion은 다양한 암종에서 발생할 수 있는 돌연변이로 전체 비소세포폐암의 1% 미만을 차지한다. NTRK fusion 폐암 환자에서 현재 비트락비, 로즐리트렉이 1차 치료로 사용된다.
비소세포폐암의 치료에 사용 가능한 표적치료제가 빠르게 늘어나고 있다. 따라서 유전자 변이가 있는지에 대한 정확하고 빠른 확인은 매우 중요하다. 방사형 초음파 기관지내시경, 내과적 흉강경, 냉동생검 등 최신 기술의 폐 조직검사로 얻어진 암 조직을 이용해 차세대 염기서열 분석(NGS) 검사를 하여 여러 유전자 변이를 확인할 수 있는 검사가 임상 현장에서 이루어지고 있다. 환자 개인별 맞춤형 치료를 하는 정밀의학 시대가 도래하였으며, 많은 폐암환자들에게 빛이 되는 표적치료제들이 향후 더 많이 개발될 것으로 생각된다.
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